Inquinamento ambientale e rischio di malattia di Alzheimer. Possiamo identificare le prove definitive?

Posted by: | Posted on: novembre 29, 2014

Negli ultimi 30-40 anni i progressi sulla patogenesi molecolare della malattia di Alzheimer ci hanno consentito di migliorare le nostre conoscenze sull’inizio dei sintomi e il decorso della malattia . Biomarcatori sono stati identificati sia nei soggetti sintomatici che in quegli normali in grado di identificare placche amiloidi e, conseguentemente, soggetti ad alto rischio di demenza. Almeno una ventina di geni sono stati identificati ed associati con un aumento o una riduzione del rischio di demenza ad esordio tardivo . Ogni nuovo gene identificato permette di colmare un vuoto nel processo di completa comprensione della patogenesi della malattia di Alzheimer e, potenzialmente, può rappresentare una nuova opportunità terapeutica.

Considerato singolarmente, ognuno dei 20 geni associati con l’Alzheimer ad esordio tardivo ha un’influenza minima sul rischio globale. L’eccezione è rappresentata dall’allele epsilon 4 dell’apolipoproteina E, localizzato sul cromosoma 19, ciascuna copia del quale triplica il rischio di Alzheimer.

Nonostante i notevoli progressi nel campo dei marcatori diagnostici e genetici, la variabilità del rischio e la potenza limitata degli altri alleli candidati, diversi dall’APOE ε4, suggeriscono in modo sempre più convincente che l’esposizione a fattori ambientali tossici contribuisca in modo significativo al rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer ad esordio tardivo. Alcuni di questi fattori sembrano esercitare la loro azione attraverso l’interferenza con meccanismi epigenetici e di metilazione del DNA recentemente individuati. Una delle prove più convincenti a favore di questa ipotesi è la dimostrazione definitiva della discordanza di rischio per l’Alzheimer e/o l’età all’esordio della malattia nei gemelli monozigoti, fornendo apparentemente una facile prova dell’importanza di fattori di modulazione non genetici. L’identificazione dell’importanza di queste influenze ambientali sulla modulazione del rischio di Alzheimer costituisce una nuova frontiera molto interessante per la ricerca. L’attraversamento di queste frontiere ci consentirà di scoprire le cause? L’inquinamento ambientale può essere una di queste cause? 

Ad oggi, l’unico fattore ambientale esogeno identificato in modo convincente è costituito dai traumi cranici. Fattori di rischio acquisiti associati con un aumentato o diminuito rischio di Alzheimer comprendono fattori metabolici e vascolari (indice di massa corporea, colesterolemia, pressione arteriosa); l’omeostasi del glucosio (glicemia e resistenza all’insulina) e l’attività fisica. Molti di questi fattori di rischio hanno un’importanza ridotta rispetto all’età di esordio dell’Alzheimer; la loro importanza aumenta, tuttavia, se presenti a partire dall’età di mezzo.

La correlazione dell’Alzheimer con l’inquinamento ambientale  contrasta con quella della malattia di Parkinson

La situazione dell’Alzheimer contrasta con quella della malattia di Parkinson, un’altra malattia neurodegenerativa. L’MPTP (1-metil 4-fenil 1,2,3,6-tetraidro-piridina) e certi pesticidi sono stati associati in modo convincente con il rischio di malattia di Parkinson. Storicamente, altre note tossine ambientali che sono state associate con malattie dementigene sono le cicadi nel complesso sclerosi laterale amiotrofica-malattia di Parkinson-demenza dell’isola di Guam e l’alluminio dell’Alzheimer. Tuttavia, ognuna di queste tossine sospettate di causare demenza non è stata definitivamente accertati come agenti causali.

Dal momento che la compromissione delle vie olfattorie è una delle alterazioni più precoci dimostrabili nell’ Alzheimer, è stata avanzata l’ipotesi che uno o più fattori inalati potrebbe essere implicato nell’iniziare la malattia sia per la diretta esposizione all’ambiente dei neuroni olfattori sia per la facilità e la rapidità della penetrazione sistemica garantita dagli alveoli polmonari. Recentemente, i fumi derivati dalla combustione del traffico veicolare  e il fumo passivo sono stati imputati sia in studi clinici epidemiologici che in studi neuropatologici. I risultati più drammatici sono stati riportati in uno studio messicano che ha dimostrato la presenza di placche amiloidi ed una infiammazione diffusa nei cervelli di bambini di giovani residenti a città del Messico, dove la qualità dell’aria è ritenuta fra le peggiori del pianeta. La trascrizione dei geni che codificano per il precursore proteico amiloide dell’Alzheimer è regolata da proteine di fase acuta, causando un rapido aumento dei livelli del precursore amiloide e del suo metabolita Abeta subito dopo un trauma cranico o un insulto chimico.

L’esposizione dei topi al nichel contenuto nell’aria inspirata induce uno stato infiammatorio e aumento dei precursori proteici amiloidogeni

Partendo da queste osservazioni ben documentate, alcuni ricercatori hanno esaminato il contenuto cerebrale di Abeta 40 e Abeta 42 nei cervelli di topi esposti a nanoparticelle di nichel contenuti nell’area inspirata. Nonostante i ricercatori si aspettassero un aumento del contenuto cerebrale del peptide Abeta, l’osservazione sconvolgente fu la rapidità di inizio dell’effetto, che fu osservato già dopo tre ore dall’inizio dell’esposizione dei topi al nichel. L’inizio immediato dell’effetto infiammatorio concorda con i risultati di un altro studio nei quali il rapido aumento e la deposizione cerebrale di Abeta fu osservato dopo un trauma cranico.

Altri autori  hanno dimostrato l’insorgenza di gravi danni cerebrali nei neuroni ippocampali di topi esposti a concentrazioni ambientali di aerosol veicolari. I risultati di questi e di numerosi altri studi suggeriscono che molti “nuovi” meccanismi genetici ed epigenetici dovrebbero essere indagati con massima priorità dai responsabili della salute pubblica, oltre all’interazione fra questi fattori.

Recentemente, è stato dimostrato  un aumento significativo delle concentrazioni di diclorodifenidicloroetilene (DDE), il principale metabolita del DDT, nei cervelli dei pazienti con Alzheimer. Gli autori hanno confermato la forte correlazione dei livelli sierici del DDE con le concentrazioni cerebrali in questi pazienti. Nonostante l’uso del DDT sia stato significativamente ristretto e regolato negli Stati Uniti da decenni, le differenze medie delle concentrazioni del ddt fra i casi e i controlli erano eclatanti, e alcuni dei livelli osservati nei cervelli dei pazienti affetti da Alzheimer erano particolarmente elevati.

Indubbiamente vi sono dei limiti e debolezze dello studio, come sempre avviene negli studi epidemiologici che valutano i rischi ambientali e/o l’esposizione, specialmente quando l’esposizione avviene precocemente durante l’arco della vita, ma le manifestazioni cliniche compaiono molti decenni dopo. Inoltre vi sono numerose regioni del mondo, per esempio il sud della Spagna ed alcune zone dell’India, dove le concentrazioni nel siero di DDE sono molto elevate ma non sono stati segnalati focolai di maggiore prevalenza dell’Alzheimer rispetto ad altre regioni.

Indubbiamente la piena comprensione dei fattori di rischio associati con l’Alzheimer richiede l’acquisizione di campioni biologici e l’osservazione clinica estesa per lunghi periodi. Tuttavia, i dati a nostra disposizione impongono un’immediata collaborazione fra ricercatori e i responsabili della salute pubblica per l’inizio di studi sui campioni di tessuti di sangue già disponibili e conservati in tutte le regioni del mondo, in modo da completare rapidamente studi epidemiologici che consentano di ottenere dati utili per l’avvio di campagne di prevenzione primaria, di riduzione cioè dell’esposizione agli inquinanti ambientali implicati, oltre che di prevenzione farmacologica e terapia nei soggetti a rischio.

Riferimenti bibliografici

1: Dekosky ST, Gandy S. Environmental exposures and the risk for Alzheimer disease: can we identify the smoking guns? JAMA Neurol. 2014 Mar;71(3):273-5. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.6031. PubMed PMID: 24473699.





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