L’esposizione a breve termine al particolato atmosferico e epigenetica

Posted by: | Posted on: dicembre 31, 2014

L’esposizione al particolato atmosferico aumenta lo stress ossidativo negli individui esposti causando riduzione della funzione polmonare, eccesso di ricoveri ospedalieri e di mortalità per diverse malattie cardiopolmonari. Negli individui costretti ad elevata esposizione al particolato atmosferico, l’analisi del profilo di espressione dei geni leucocitari ha dimostrato la comparsa di risposte correlate con un aumento dello stress ossidativo sistemico e dell’infiammazione, aumento che è in grado di peggiorare funzione delle vie aeree e il decorso delle malattie respiratorie. I meccanismi patogenetici alla base di tali effetti deleteri rimangono ancora poco noti.NUmerosi studi negli ultimi anni hanno analizzato i legami fra particolato atmosferico e epigenetica.

Negli ultimi anni la ricerca si è indirizzata verso l’identificazione dei diversi componenti del particolato atmosferico con lo scopo di valutarne la tossicità relativa in vivo. Per esempio, il carbon nero, un componente del particolato atmosferico frequentemente utilizzato come marcatore del materiale particolato emesso dai gas di scarico dei veicoli a motore, è stato associato con un aumento della pressione arteriosa sistemica negli anziani rispetto ad altri inquinanti. Tuttavia, i solfati, contenuti soprattutto nel particolato emesso da sorgenti industriali, ha effetti simili a quelle del carbon nero sulla dilatazione dell’arteria brachiale. Allo stesso modo, gli inquinanti emessi dal traffico sono spesso stati associati con l’asma. In alcuni studi il PM 2,5 ha mostrato un’ associazione addirittura più forte del carbon nero, suggerendo che il particolato emesso da fonti diverse dal traffico possa avere effetti ancora più deleteri. Un’osservazione interessante è che i solfati sono stati associati con i fenotipi asmatici. Tuttavia, ancora oggi non è stato proposto un modello in grado di spiegare gli effetti sull’uomo di questi due inquinanti, carbon nero e solfati, da soli o in combinazione.

Lo studio della metilazione del DNA (metilomica) permette di valutare gli effetti biologici specifici, sia fonte-specifici che componente-specifici, del particolato nei soggetti esposti in vivo e, quindi, la correlazione fra particolato atmosferico e epigenetica.

Diversi gruppi di ricercatori hanno dimostrato in modo definitivo che diversi componenti chimici presenti nel particolato atmosferico sono in grado di modificare lo stato di metilazione del DNA, il meccanismo epigenetico maggiormente studiato e più noto, che consiste nell’aggiunta covalente di un gruppo metile alla citosina per formare la 5-metil-citosina. La metilazione delle regioni promoter e di altre sequenze regolatrici solitamente inibisce l’espressione genica, sebbene sono noti alcuni esempi di attivazione genica conseguente alla metilazione. Pertanto la metilazione del DNA rappresenta un importante forma di regolazione della trascrizione genica. Dal momento che la metilazione del DNA è una risposta ai segnali inviati dall’ambiente, anche se le variazioni sono meno rapide rispetto a quanto serva a livello dell’RNA o delle proteine/metaboliti, questo meccanismo può rappresentare una sorta di archivio biologico più stabile delle esposizioni ambientali. Notevole importanza potrebbe avere, inoltre, l’utilizzo di queste “annotazioni” chimiche sul genoma umano come possibili indicatori molecolari di esposizione tossica e di fattori predittivi del rischio di malattie.

Gli autori di questo studio si sono concentrati sulla variazione dello stato della metilazione indotta in vivo sui geni della via di segnalazione MAPK ed NF kappa B che sono attivati dal particolato atmosferico e potrebbero operare come mediatori biologici delle risposte fisiopatologiche al particolato stesso e sul possibile nesso fra particolato atmosferico e epigenetica.

La via di segnalazione MAPK trasmette numerosi segnali extracellulari di stress o fisiologici all’interno della cellula, modulando risposte cellulari a diversi processi che vanno dalla proliferazione e differenziazione cellulare all’infiammazione. Le proteine MAPK sono attivate dalla duplice fosforilazione su residui di tirosina e serina/treonina da parte di chinasi a doppia specificità, le MAPK kinasi (MAPK K) , che sono esse stesse fosse fosforilate un terzo gruppo di chinasi le MAPKKK. Diversi studi sperimentali avevano già identificato la cascata MAPK come un possibile anello meccanicistico di collegamento fra l’esposizione all’inquinamento atmosferico e le malattie respiratorie e cardiovascolari.

Stimoli fisiologici generano tipicamente segnali trasmessi lungo la via MAPK, la quale interagisce con altre vie segnalazione, soprattutto NF-kB. In vitro è stato dimostrato che il particolato atmosferico aumenta l’espressione di geni la cui trascrizione è modulata da NF-kB, soprattutto geni che partecipano allo stress ossidativo; sempre in vitro è stato dimostrato che l’attivazione di NF-kB avviene dopo esposizione al particolato atmosferico da parte delle cellule epiteliali della trachea di topo.

Particolato atmosferico e epigenetica dei leucociti umani

I risultati di questo studio dimostrano, per la prima volta, che l’esposizione in vivo all’inquinamento atmosferico ambientale è associata in modo statisticamente significativo con la metilazione di alcuni gruppi di geni della cascata MAPK. La metilazione del DNA, all’interno della cascata MAPK avviene in modo caratteristico in alcuni geni che rispondono specificamente al carbon nero e ai solfati. Inoltre, la combinazione di carbon nero e solfati induce risposte di metilazione del DNA che sono completamente differenti da quelle che compaiono dopo l’esposizione ai solfati o al carbonio nero da soli. Questi nuovi dati, pertanto, forniscono prove convincenti che gli effetti biologici sull’epigenoma umano delle particelle veicolati nell’aria atmosferica possono essere completamente differenti secondo la fonte di emissione e i singoli costituenti la complessa miscela contenuta nel particolato atmosferico. A differenza delle profonde alterazioni indotte sullo stato di metilazione dei geni della cascata MAPK, gli autori non osservarono alcuna associazione significativa con i geni della cascata NF-kB.

I 141 maschi partecipanti alla studio sono una frazione di una coorte arruolata fin dal 1963 in uno studio sponsorizzato dall’associazione dei veterani americani, The Normative Aging Study (NAS).

Per questi soggetti erano disponibili i dati relativi all’inquinamento atmosferico, al particolato e ad alcuni singoli suoi costituenti per tutto il periodo dello studio. Dopo screening delle regioni promoter di oltre 19.000 geni leucocitari dei partecipanti allo studio, furono identificati, rispetto ai dati contenuti nel database di riferimento BioCARTA, 84 geni della cascata MAPK che avevano subito rilevanti modificazioni dello Stato di metilazione. Gli autori identificarono un gruppo di 11 geni la cui metilazione era associata con l’esposizione al carbon nero dopo aggiustamento per i fattori di componimento più importanti. Lo stato di metilazione di un secondo gruppo di 12 geni risultò associato in modo statisticamente significativo con l’esposizione ai solfati dopo aggiustamento per il carbon nero ed altri fattori di confondimento. La metilazione di un terzo gruppo di geni, infine, era influenzato in modo significativo dall’esposizione combinata a solfati e carbon nero.

Fra i geni la cui metilazione cambiava in modo significativo dopo esposizione combinata ai solfati e al carbone vero, soltanto uno, FCER1G, è un gene che codifica per un recettore specifico per le allergie. Tutti gli altri geni immunitari risultarono specifici o per l’esposizione al carbon nero (sei geni) o ai solfati (4 geni).

Alla luce di questi dati, i ricercatori ipotizzarono successivamente che alcuni di questi geni possono essere associati ad alcune fra le più importanti malattie umane note per essere riacutizzate o modulate dall’inquinamento atmosferico, per esempio cardiopatie, aterosclerosi, ictus, vari tipi di cancro. Almeno per una decina di geni sono state confermate le associazioni con diverse condizioni fisiopatologiche, suggerendo che essi possano essere utilizzati come un marcatore epigenetico di segnali generati dall’esposizione all’inquinamento atmosferico in vivo.

Per esempio, la proteina MAPK K1 (nota anche come MEK1 o MAP2K1) aumenta l’espressione della proteina COX-2 in cellule carcinomatose polmonari umane esposte in vitro al vanadio. Altre proteine della cascata MAPK sono essenziali affinché le cellule muscolari lisce bronchiali umane esposte al fumo di sigaretta in vitro possano esprimere l’interleuchina-8, una citochina proinfiammatoria.

Fra i fattori di trascrizione sottoposti alla regolazione della cascata MAPK, due richiedono una particolare considerazione, MYC e STAT-1. MYC aumenta la sua espressione nel cervelletto, nel fegato e nel polmone di topi esposti alle particelle ultra fini emesse dai gas di scarico delle automobili di Los Angeles, California. Il vanadio ed alcuni suoli composti presenti nel particolato atmosferico, soprattutto il vanadio pentossido, stimolano l’attivazione di STAT-1 nei fibroblasti polmonari, attivazione necessaria per la produzione di perossido di idrogeno e per l’attività di segnalazione delle MAP kinasi.

Alla luce dei risultati di questo studio è possibile ipotizzare che la metilazione del DNA dei leucociti non sia semplicemente un fenomeno passivo e fisiologicamente irrilevante dell’esposizione all’inquinamento ambientale. Queste alterazioni della metilomica leucocitaria potrebbe contribuire direttamente o indirettamente a determinare lo stato clinico di diverse malattie, per esempio cardiopolmonari, con meccanismi che comportano un’anomala segnalazione attraverso la via MAPK conseguente alla destabilizzazione epigenetica.

In conclusione, in questo studio epigenetico in vivo sull’uomo sono state osservate importanti modificazioni della metilazione dei promoter di almeno 27 geni della cascata MAPK indotte dall’esposizione all’inquinamento atmosferico in vivo. Con il diffondersi di metodiche sempre più valide e accurate in grado di valutare in modo approfondito e specifico il profilo epigenetico di numerosi geni, è possibile che si possa arrivare a definire la correlazione fra i singoli componenti del particolato atmosferico e epigenetica, oltre che degli altri inquinanti veicolati nell’aria atmosferica e le conseguenze sul decorso clinico sulla prognosi di numerose malattie umane associate all’inquinamento ambientale.

Riferimenti bibliografici

1: Carmona JJ, Sofer T, Hutchinson J, Cantone L, Coull B, Maity A, Vokonas P, Lin X, Schwartz J, Baccarelli AA. Short-term airborne particulate matter exposure alters the epigenetic landscape of human genes associated with the mitogen-activated protein kinase network: a cross-sectional study. Environ Health. 2014 Nov 13;13:94. doi: 10.1186/1476-069X-13-94. PubMed PMID: 25395096; PubMed Central PMCID: PMC4273424.





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